Pada tahun 1488, Sultan Mahmud Shah mewarisi Melaka yang telah mencapai kemuncak kuasa dan merupakan pusat dagangan yang unggul di Asia Tenggara. Bendahara Tun Perak, pencipta keunggulan Melaka, telah tua. Begitu juga dengan Laksamana Hang Tuah. Pemerintahan Sultan Mahmud Shah juga mengalami rancangan jahat dan pilih kasih. Beliau bukan seorang raja yang cekap, akan tetapi beliau juga seorang mangsa keadaan. Ayahandanya Sultan Alauddin Riayat Shah mangkat pada usia yang masih muda. Oleh itu, baginda menaiki takhta ketika masih kanak-kanak. Portugal pada awal abad ke-16 sedang mengasaskan sebuah empayar luar negeri.

Pada tahun 1509, Diego Lopez de Sequiera dengan 18 buah kapal daripada Angkatan diRaja Portugal tiba di Melaka. Mereka merupakan orang Eropah pertama yang tiba di Asia Tenggara dan digelar "Benggali Putih" oleh orang tempatan. Oleh kerana orang-orang Portugis membuat kacau di Melaka seperti mengusik gadis-gadis dan mencuri di samping perselisihan faham, Sultan Mahmud Shah kemudiannya mengarahkan supaya orang-orang Portugis dihalau dari Melaka. Angkatan Portugis diserang dan 20 anak kapalnya ditahan.

Pada 10 Ogos 1511, sebuah armada laut Portugis yang besar dari Goa, India diketuai oleh Alfonso de Albuquerque kembali ke Melaka. Albuquerque membuat beberapa permintaan membina markas Portugis di Melaka tetapi permintaannya ditolak oleh Sultan Mahmud Shah. Permintaan-permintaannya ialah pembebasan semua tawanan-tawanan Portugis, meminta agar Sultan Melaka membayar ganti rugi dan izin untuk mendirikan kubu pertahanan di Melaka, A Famosa. Selepas 10 hari mengepung, pihak Portugis berjaya menawan Kota Melaka pada 24 Ogos. Kekalahan Melaka adalah disebabkan maklumat kekuatan pertahanan Melaka telah dibocorkan oleh Si Kitol. Sultan Ahmad Shah, ayahandanya Sultan Mahmud Shah dan pengikut mereka telah berundur ke Muar dan kemudian ke Pahang di pantai timur di mana beliau gagal dalam percubaannya mendapat pertolongan daripada negara China.

Kemudiannya, Sultan Mahmud Shah berpindah ke selatan dan mengasaskan Kesultanan Johor selepas kemangkatan anaknya sebagai pusat dagangan saingan kepada Melaka. Dengan ibu kotanya di pulau Bentan yang terletaknya berdekatan dengan Temasik (Singapura), beliau terus menerima ufti dan kesetiaan daripada kawasan-kawasan sekeliling yang diberinya sewaktu beliau masih menjadi Sultan Melaka. Sultan Mahmud Shah menjadi ketua gabungan Melayu dan berkali-kali menyerang Melaka. Pada tahun 1525, Laksamana Hang Nadim berjaya mengepung Kota A Famosa sehingga pihak Portugis terpaksa membuat catuan makanan dari Goa.

Pada 1526, pihak Portugis membalas dengan seangkatan kapal yang besar dengan ketuanya Pedro Mascarenhaas dan memusnahkan ibu kota Bentan. Sultan Mahmud Shah melarikan diri ke Kampar, Sumatera tetapi anakandanya, Tengku Alauddin Shah tinggal dan mengembangkan Johor sebagai sebuah empayar yang berkuasa dan yang mencapai keunggulannya pada abad ke-18 dan ke-19. Lagi seorang anakanda Sultan Mahmud Shah, Tengku Muzaffar Shah, dijemput oleh orang-orang utara untuk menjadi sultan mereka dan beliau mengasaskan Kesultanan Perak.

Sultan Mahmud Shah mangkat dua tahun kemudian di Kampar pada tahun 1526.